Questions relatives à la pharmacocinétique / élimination de la Kétamine biodisponible à 25% / PsychoACTIF

Questions relatives à la pharmacocinétique / élimination de la Kétamine biodisponible à 25%

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Rick
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Bonjour !

Selon vous, quelle est la pharmacocinétique de la kétamine intrarectale?

Pensez vous qu'elle est éliminée plus ou moins rapidement que en Sniff?
Elle monte en combien de minutes? Elle part plus vite du corps 1,4x ou 0,7x qu'en sniff?


https://media.giphy.com/media/UWbW5H83tViN4AdIkK/giphy.gif

Merci



Au passage

La kétamine intrarectale a une biodisponibilité estimée de 25%.

The estimated bioavailability of rectal ketamine
is about 25%, based on a report by Malinovsky
et al².

SOURCE : Malinovsky JM, Servin F, Cozian A, Lepage Jy, Pinaud M.
Ketamine and norketamine plasma concentrations after i.v.,
nasal and rectal administration in children. Br J Anaesth 1996;
77:203-207.

https://media.giphy.com/media/iHOQhkFXENP1u/giphy.gif






Ancien topic:
https://www.psychoactif.org/forum/viewt … 35#p477134


Clairance Hepatique a écrit

La clairance hépatique est un concept en pharmacologie qui quantifie le métabolisme hépatique d'une substance (aliment, médicament, toxique...).
Lorsqu'une substance est absorbée oralement, une fraction plus ou moins importante ne parvient pas à rejoindre la circulation systémique, à cause des biotransformations hépatiques qu'elle subit. La clairance hépatique est le pourcentage de médicament dégradé au cours de son passage hépatique (et qui n'assure donc pas sa fonction prévue).
La clairance hépatique est un élément majeur de la pharmacocinétique à côté de la clairance rénale et de l'absorption

Absorption a écrit

En pharmacologie, la biodisponibilité est la proportion d'une substance qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée. C'est un outil essentiel en pharmacocinétique, car la biodisponibilité doit être prise en considération lors du calcul des doses pour des voies d'administration autres qu'intraveineuse.

PHASE UNE DE LA PK , la pharmacocinétique , la phase une c'est l'absorption

Phase 1 a écrit

Absorption

Une fois libérée de son support galénique, la substance active doit traverser les membranes biologiques du site d'absorption vers le sang pour pénétrer dans la circulation systémique. L'absorption est la résultante de deux phénomènes: la résorption (passage membranaire) et les effets de premier passage (biotransformation métabolique survenant entre l'administration et la distribution générale).


La résorption des molécules thérapeutiques se fait le plus souvent par diffusion passive, dont la vitesse est gouvernée par la loi de Fick. Cette loi indique que la vitesse est inversement proportionnelle à l'épaisseur de la membrane considérée, et dépend de la liposolubilité du composé (Ks), de la surface d'échange, ainsi que du différentiel de concentration de part et d'autre de la membrane. Cette loi permet donc de déduire intuitivement que l'intestin grêle (grande surface, faible épaisseur, forte vascularisation assurant un drainage important de l'autre côté de la membrane) présente les caractéristiques assurant une résorption maximale après administration orale d'un médicament).

Quatre points sont à considérer en particulier :

    les obstacles à franchir pour passer dans la circulation systémique : il s'agit des membranes biologiques, de type lipidique, comme :
        la paroi du tube digestif lors de l'administration de formulations orales : comprimés, solutions ou suspensions buvables, etc.
        la peau lors de l'administration de formulations percutanées : pommades, patchs, etc.
        la paroi du rectum lors de l'administration de suppositoires,
        la paroi du vagin lors de l'administration de formulations vaginales,
        la paroi des poumons pour les formes inhalées,
        etc.
    les conditions d'absorption relatives au médicament absorbé :
    la substance active doit être suffisamment hydrosoluble pour être dissoute,
        la substance active doit être suffisamment liposoluble pour franchir les barrières biologiques lipophiles,
        la substance active doit être sous forme neutre pour franchir les barrières biologiques par voie passive,
        la taille des molécules du principe actif peut aussi avoir son importance,
        la prise en charge ou non par des protéines de transport relevant d'une diffusion facilitée (SLC: protéines d'influx OATP, PEPT)ou d'un transport actif (famille ABC comme la p-glycoprotéine P ou les diverses isoformes de MRP, participant à l'efflux des molécules)
        etc.
    conditions d'absorption relatives au milieu :
    l'équation de Henderson-Hasselbalch gouverne l'état d'ionisation d'une molécule présentant un pKa donné, en fonction du pH du milieu dans lequel elle se trouve. Cette loi permet de déduire le degré d'ionisation de la molécule, et donc sa capacité ou non à diffuser à travers une membrane biologique par voie passive ;
        absorption dans l'estomac : les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de l'estomac, car elles ne sont pas ionisées en milieu acide; sous forme non-ionisée liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les barrières biologiques lipidiques. Les substances actives bases faibles sont elles faiblement absorbées au niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide,
        absorption au niveau de l'intestin grêle (milieu dont le pH varie de 5 à 8). Compte tenu du pKa de la majorité des molécules pharmacologiquement actives, le pH que l'on retrouve dans l'intestin grêle fait qu'une grande majorité de médicaments bases faibles ou acides faibles se retrouvera sous forme majoritaire non-ionisée et pourra ainsi être résorbée par diffusion passive.
        l'importance de la vidange gastrique. Si elle est trop rapide, les médicaments absorbés par l'estomac n'auront pas suffisamment de temps pour franchir les parois de l'estomac ; si elle est trop lente, les médicaments absorbés par l'intestin grêle parviendront dans le milieu sanguin avec un certain retard,
    la notion de premier passage :
    Lors de la prise orale d'un médicament, suivie d'une absorption gastro-intestinale, la substance active est d'abord transportée par la veine porte vers le foie avant d'atteindre la circulation générale, et donc avant d'atteindre les sites d'actions au niveau des organes. La substance active peut ainsi subir une métabolisation hépatique pré-systémique avant d'atteindre la circulation générale : c'est l'effet de premier passage hépatique. C'est en général le plus important quantitativement, mais il existe également un premier passage digestif (action de l'équipement enzymatique des entero-bactéries et parfois des enzymes des entérocytes) et un premier passage pulmonaire. L'importance de chacun est différente selon les caractéristiques physico-chimiques et biologiques de la substance en question.
    L'organisation du système vasculaire permet d'éviter en grande partie l'effet de premier passage hépatique en cas d'administration par suppositoire (voie rectale) : un tiers seulement du sang circulant dans les veines rectales passe par le foie avant d'atteindre la circulation générale. Ce premier passage est totalement évité par administration sub-linguale (médicament à faire fondre sous la langue) : la substance active est absorbée et déversée dans les veines jugulaires, aboutissant directement dans la circulation au niveau de l'arc aortique. Cette caractéristique fait une grande partie de l'intérêt de ces modes d'administration en cas d'urgence relative (un quart d'heure à une demi-heure de délai d'action). La voie inhalée et la voie transdermique évitent aussi en partie l'effet de premier passage hépatique.

Enfin, l'administration d'un principe actif par injection intraveineuse permet un passage direct dans la circulation, sans avoir à se soucier des problèmes liés à l'absorption évoqués ci-dessus. Ceci en fait la voie d'administration privilégiée dans les cas d'urgence. Les formes sublinguales permettent également d'éviter la problématique liée à la mauvaise résorption et au premier passage hépatique de certaines molécules.

La phase d'absorption se caractérise par un paramètre pharmacocinétique appelé Biodisponibilité du principe actif, qui est le pourcentage de molécule administrée atteignant effectivement la circulation générale. Ce paramètre rend compte des phénomènes de résorption trans-membranaires et de premiers passages digestif ou et/ou hépatique. La biodisponibilité d'une voie IV est de 100 %, la biodisponibilité des formes orales peut varier de 5 % à 100 % en fonction des paramètres de résorption digestive et du poids du premier passage hépatique ou digestif.

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Rick
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Quelqu'un a une idée alors?

Sniff VS rectal


Sniff= plus lent? dure plus longtemps?

Ou au contraire Plugg= plus lent, plus longtemps.


Qui a la meilleure biodisponibiltié? le cul ou le nez

Visiblement IR=25% biodisponible et le nasal? 40%?! 20%?!

Dernière modification par Rick (15 février 2020 à  17:32)


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Heashka
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De mon retour empirique c'est à éviter l'intra-rectal smile

J'avais fait un intra-rectal de 500mg de kétamine après 2x200mg qui ne me faisait rien et j'ai eu un effet sincèrement décevant comme si j'avais pris 50mg tu vois ?


Pour les données scientifiques, y a pas grand chose que j'ai trouvé sur l'administration rectal car la biodisponibilité est vraiment naze (si quelqu'un a un papier genre comparison bioavaibility S+ ou racémique je veux bien !)

Sinon pour la cinétique, j'avais fait un thread très complet qui répond partiellement à tes questionnements sur le mode d'administration : https://www.psychoactif.org/forum/2019/ … .html#divx

Mais en résumé (je te comprendrais si tu as la flemme d'aller le feuilleter), la voie intranasal est à privilégier (en visant bien la cavité qui borde les muqueuses olfactives ahah)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7097501

https://www.drugbank.ca/drugs/DB01221#reference-A31883

Je cours entre l'hôpital, le laboratoire et les services neuropsychiatriques quand je ne suis pas en conférence à la faculté de médecine pour écouter l'actualité sur l'addictologie.

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Heashka
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EDIT : mais je ne sais pas pourquoi la voie rectal montre une biodisponibilité nulle pour la kétamine, je serais preneur si y en a qui ont des informations la dessus

Je cours entre l'hôpital, le laboratoire et les services neuropsychiatriques quand je ne suis pas en conférence à la faculté de médecine pour écouter l'actualité sur l'addictologie.

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guygeorges 
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Heashka a écrit

EDIT : mais je ne sais pas pourquoi la voie rectal montre une biodisponibilité nulle pour la kétamine, je serais preneur si y en a qui ont des informations la dessus

Pour la kétamine, je pense que ça pourrai peut être être à cause du pKa de la molécule. Le pH de l'estomac (pH=1-2), du nez (légèrement acide) et de l'intestin (légèrement basiques sont pas les mêmes). Or pour qu'une molécule passe facilement les membranes, il faut qu'elle soit non chargée. Si le pKa de la molécule est très proche du pH de la zone ou tu l'administre, la majeure partie des molécules que tu administre seront non chargées et pourront passer plus facilement. Plus tu t'en éloigne, plus elles seront chargées et moins elles passeront. Ça peut expliquer une partie des différences entre ROA. Mais y'a aussi plein d'autres facteurs que celui-ci a prendre en compte...

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