[ Usage thérapeutique ]
Kétamine, explication de l'effet antidépresseur, et plus encore....

Des schémas explicatifs simples à comprendre à cette addresse:
étude



***************************************************




L’implication d’un métabolite dans l’activité antidépressive de la kétamine prouvée
05 mars 2018

Une étude récemment parue dans Biological Psychiatry et conduite dans l'équipe d'Alain Gardier (Unité Inserm 1178) prouve l'implication d'un des principaux métabolites de la kétamine dans les propriétés antidépressives de cette dernière, et semblent démontrer une meilleure efficacité d'action que les traitements classiques utilisés.

Thu Ha Pham, doctorante dans l’unité Inserm 1178¹, a conduit sous la direction d’Alain Gardier une étude d’observation de la réponse comportementale et neurochimique à la kétamine, à laquelle on prête des propriétés antidépressives. Publiés dans la revue Biological Psychiatry², les résultats semblent suggérer une meilleure efficacité et rapidité d’action en comparaison à des traitements plus conventionnels.

Le contexte


© Thu Ha Pham / Unité Inserm 1178

Parmi les antidépresseurs commercialisés, un nombre important d’entre eux agit sur l’organisme via des systèmes incluant des neurotransmetteurs tels que la sérotonine ou la noradrénaline, mais avec un long délai d’action et un taux de rémission peu satisfaisant, situé aux alentours de 70%.

Une nouvelle hypothèse à l’étude postule que la dépression entraîne un dérèglement des circuits liés au glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, pouvant expliquer les résultats en demi-teinte obtenus avec les antidépresseurs classiques. De précédentes études cliniques ont en effet démontré que l’administration d’une unique et faible dose de kétamine (un bloquant d’un des récepteurs au glutamate) suffisait à entraîner un effet antidépresseur rapide chez des patients résistants aux traitements habituels.

Les mécanismes d’action sous-jacents à cet effet restent cependant mal compris : on sait que la kétamine est métabolisée en norkétamine, une molécule à l’origine de nombreux métabolites dont le (2R,6R)-HNK hydroxylé (abrégé HNK). Pour certaines équipes, c’est ce métabolite, qui est responsable de l’efficacité de la kétamine, mais d’autres avancent le contraire.

Pour tenter d’apporter des éléments de réponse à cette question, l’équipe d’Alain Gardier a administré de faibles doses de kétamine et de HNK à un modèle murin de phénotype hyper-anxieux 24h avant la conduite d’un test de comportement de référence (test de nage forcée). Lors de ces tests, plus le temps de nage est long, plus il est corrélé à un effet antidépresseur efficace.

Les résultats
Les chercheurs ont observé une durée de nage significativement plus longue chez les souris traitées que chez les témoins, indiquant une efficacité avérée de la kétamine. Ils ont également analysé les taux plasmatiques de la kétamine et de son métabolite à la suite du test : le taux de HNK est cinq fois supérieur à celui de kétamine chez ces modèles, semblant suggérer son implication dans l’activité antidépressive observée.

Les perspectives
Par ailleurs, ces modifications de comportement ont été observées 24h après l’administration du métabolite ou de la kétamine – bien au-delà de leur demi-vie d’élimination (comprise entre 30 minutes et une heure) - suggérant l’activation d’une cascade de mécanismes cellulaires en aval, qui restent à identifier. Ces découvertes précliniques ouvrent la voie à la conception de nouveaux traitements antidépresseurs d’action rapide, efficaces et bien tolérés.

Références
Unité Inserm 1178 – Santé mentale et santé publique
Common neurotransmission recruited in (R,S)-ketamine and (2R,6R)-hydroxynorketamine-induced sustained antidepressant-like effects


Source:http://www.idf.inserm.fr/actualites/l-implication-d-un-metabolite-dans-l-activite-antidepressive-de-la-ketamine-prouvee




****************************************************





Et ça, explique les différences subtiles mais fondamentales qui existent entres les différents RCs dissociatifs. Cette partie serait peut être mieux dans la section RCs dissociatifs, seulement, ça participe de la même dynamique que le Ké.

Les arylcyclohexylamines, aussi appelées arylcyclohexamines ou arylcyclohexanamines, sont une famille de composés chimiques utilisés en pharmacologie et comme drogues de synthèse.[...]
La phéncyclidine (PCP) a été la première arylcyclohexylamine connue en tant qu'agent anesthésique, mais plusieurs autres arylcyclohexylamines ont été décrites avant la PCP dans la littérature scientifique, à commencer par [...]

Pharmacologie
Les arylcyclohexylamines possèdent des propriétés variées : antagonistes des récepteurs NMDA2,3, inhibiteurs de la recapture de dopamine4, et agonistes des récepteurs opioïdes ?5. En outre, des propriétés agonistes des récepteurs ? 6, antagonistes des récepteurs nACh 7 et agonistes des récepteurs dopaminergiques D28 ont été décrites pour certains agents de cette classe. L'antagonisme aux récepteurs NMDA est responsable des propriétés anesthésiques, anticonvulsiviantes, neuroprotectrices, ainsi que de l'effet psychique dit dissociatif ; l'inhibition de la recapture de dopamine induit des effets stimulant et euphorisant, ainsi que des symptômes psychotiques à hautes doses ; et l'activation des récepteurs opioïdes ? apporte des effets analgésiques et euphorisants. La stimulation des récepteurs ? et D2 pourrait aussi contribuer aux effets hallucinogènes de type délirant8.

Ces agents sont polyvalents, avec un large éventail d'activités pharmacologiques possibles en fonction des modifications chimiques apportées aux composés de base. La variété dans le choix des substitutions permet d'obtenir des molécules avec un profil pharmacologique "sur-mesure". Par exemple, la BTCP est un inhibiteur sélectif de la recapture de dopamine4, la kétamine est principalement un antagoniste des récepteurs NMDA, le BDPC est un agoniste des récepteurs opioïdes ? très puissant9 et le PRE-084 est un agoniste sélectif des récepteurs ?10. Ainsi, des profils pharmacologiques radicalement différents sont possibles grâce à différentes combinaisons structurelles.

[etc]

Source:https://fr.wikipedia.org/wiki/Arylcyclohexylamine

Dernière modification par krash (31 octobre 2019 à  03:26)